Wissenschaftler haben den Glykogenstoffwechsel seit Generationen untersucht, und der Prozess gilt seit langem als vollständig verstanden.
Professor David Komander, Co-Hauptautor der Studie und Leiter der Ubiquitin Signaling Division der WEHI, sagte, die Ergebnisse erweitern das aktuelle biologische Wissen grundlegend.
"Es ist sehr wahrscheinlich, dass Biologiebücher aufgrund unserer Ergebnisse überarbeitet werden müssen", sagte Prof. Komander, auch Leiter der Abteilung für Ubiquitin-Signalisierung am WEHI. "Wir haben einen zweiten Weg entdeckt, bei dem Glykogen direkt reguliert werden kann – wahrscheinlich auf Abruf. Dies ist ein spannender Durchbruch für Menschen, die mit Krankheiten leben, die durch übermäßiges Glykogen verursacht werden."
Überschüssiges Glykogen in Verbindung mit seltenen und häufigen Krankheiten
Glykogenspeicherkrankheiten (GSD) sind seltene vererbte Erkrankungen, die den Körper daran hindern, Glykogen richtig zu produzieren oder abzubauen. Viele dieser Erkrankungen haben bis heute keine Behandlungsmöglichkeiten.
Überschüssiges Glykogen ist auch mit häufigeren Gesundheitsproblemen verbunden, darunter Diabetes, Fettleibigkeit, Lebererkrankungen und Herzkrankheiten.
Diese Erkrankungen werden durch Glykogenablagerungen verursacht, doch keine derzeitigen Therapien können das Glykogenmolekül direkt angreifen.
Dr. Simon Cobbold und Marco Jochem sowie Professor David Komander
Von links nach rechts: Dr. Simon Cobbold, Marco Jochem und Professor David Komander. Bildnachweis: WEHI
Warum die Zielsetzung auf Glykogen wichtig ist
"Spannende neue Medikamente – wie Ozempic – verändern die Art, wie wir unseren Blutzucker steuern, indirekt durch hormonelle Regulation", sagte Prof. Komander.
"Ohne die Möglichkeit, das Glykogen selbst zu regulieren, ist es schwer, seine Ansammlung zu bekämpfen – die Ursache vieler Krankheiten. Deshalb ist unsere Studie spannend. Wir haben einen Weg gefunden, direkt zur Quelle zu gelangen."
Ubiquitin ist weithin dafür bekannt, dass es sich an Proteine bindet und Teil des Körpersystems ist, um beschädigte Materialien zu identifizieren und zu entfernen.
Glykogen hingegen ist ein Zucker und kein Protein. Trotzdem entdeckten die Forscher, dass Ubiquitin sich sowohl in Tiermodellen als auch in menschlichen Zellen an Zucker binden kann.
Ubiquitins überraschende Rolle
Co-Hauptautor Dr. Simon Cobbold sagte, die Entdeckung unterstreiche eine übersehene Rolle von Ubiquitin.
"Ubiquitin ist wirklich ein unbesungener Held, der die ganze Zeit still im Hintergrund gearbeitet hat und uns am Leben hält", sagte Dr. Cobbold.
Der Durchbruch beruhte auf NoPro-Clipping, einer fortschrittlichen Technik, die über vier Jahre von Dr. Cobbold, Prof. Komander und dem Erstautor Marco Jochem entwickelt wurde.
Die Methode ermöglicht es Forschern, Ubiquitin wesentlich detaillierter zu untersuchen und erstmals nicht-proteinbasierte Ubiquitinationsereignisse mittels Massenspektrometrie zu erkennen.
NoPro-Clipping eröffnet neue Möglichkeiten
"Ohne unsere Werkzeuge und unsere Methode wäre dieser bemerkenswerte Prozess unsichtbar geblieben", sagte Dr. Cobbold. "Das ist das Schöne an NoPro-Clipping – es ermöglicht uns, eine Leinwand von Molekülen zu studieren, die das Ubiquitin-Feld all die Zeit übersehen hat."
Menschliche Leberzellen, die mit einem Medikament behandelt werden, das die Ubiquitination von Glykogen induziert
Dieses Bild zeigt menschliche Leberzellen, die mit einem Medikament behandelt werden, das die Glykogen-Ubiquitination induziert. Die leuchtend weißen Flecken erscheinen dort, wo sich Glykogen und Ubiquitin überlappen, was darauf hindeutet, dass Glykogen in den Zellen mit Ubiquitin markiert wurde. Bildnachweis: WEHI
Der Doktorand Marco Jochem sagte, die Technologie habe ein breites Anwendungspotenzial.
"Wir können es nicht nur nutzen, um ubiquitiniertes Glykogen nachzuweisen – wir können auch ubiquitinierte Metaboliten wie Glycerol und Spermin entdecken, die wir erstmals in all unseren Zellen entdeckt haben", sagte er. "Unsere Entdeckung schreibt die grundlegenden Regeln der Biologie und der Omniquitin-Signalisierung neu. Und ich bin sicher, wir sind erst an der Spitze des Eisbergs angekommen."
Ubiquitin-Tags steigen, während Glykogen abgebaut wird
Eines der wichtigsten Ergebnisse der Studie ist, dass die Forscher NoPro-Clipping nutzten, um zu visualisieren, wie Ubiquitin während des Fütterns und Fastens an Glykogen in der Leber von Mäusen bindet.
Als Mäuse in einen Fastenzustand gingen und Energie benötigten, sanken die Glykogenspiegel.
Gleichzeitig stiegen die Ubiquitin-"Tags" an, als das Glykogen erschöpft war, was darauf hindeutet, dass Zucker-Ubiquitination hilft, den Glykogenabbau zu regulieren.
Die Ergebnisse identifizieren Ubiquitin als eine bisher unbekannte Komponente des Glykogenstoffwechsels und fügen einem biochemischen Prozess, der lange als wissenschaftlich etabliert gilt, eine neue Schicht hinzu.
Eine potenzielle neue Strategie zur Bekämpfung zuckerbedingter Krankheiten
Die Forscher fanden heraus, dass die Veränderung der Ubiquitin-Etiketten auf Zucker scheinbar beeinflusst, wie und wann Glykogen freigesetzt wird.
Sie zeigten außerdem, dass eine erhöhte Glykogen-Ubiquitination die Glykogenspiegel in den Zellen senkte.
Wenn die Ergebnisse schließlich bei Tieren und Menschen repliziert werden können, könnte diese Entdeckung zu völlig neuen Ansätzen zur Behandlung von Krankheiten führen. Frühe Gespräche mit Investoren laufen bereits.
Quelle: "Ubiquitination von Glykogen und Metaboliten in Zellen und Geweben" von Marco Jochem, Simon A. Cobbold, Craig A. Goodman, Catharina Kueng, Anthony Cerra, Laura F. Fielden, Man Lyang Kim, Philipp Schenk, Ria Agarwal, Xiangyi S. Wang, Simon R. Scutts, Michael Pandos, Lin Tang, Thomas Hermanns, Shane M. Devine, Martin Brzozowski, Yuri Shibata, Niall D. Geoghegan, Catriona A. McLean, Bernhard C. Lechtenberg, Kay Hofmann, Paul Gregorevic und David Komander, 22. April 2026, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-026-10548-x
Die Forschung wird vom National Health and Medical Research Council (NHMRC), den National Institutes of Health (NIH) und der Regierung von Victoria unterstützt.
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